“洞见生物医学风向，传递生命健康之声。”
“丰声”是一个分享和对话的窗口——银丰生物集团的专家和员工将通过这个栏目，把自己对生物医学、生命健康等方面的独立思考和洞见，转化为平实语言的原创文章以飨读者。让我们在这里读懂生命和健康。
我们的生活被病毒刷屏了，新冠以它的凶险和狡猾，导致了全球大流行。
在这里换个角度进行观察，聊聊我在新加坡国立大学研究过的另外一种病毒——EB病毒（Epstein-Barr virus），又称人类疱疹病毒4型。EB病毒是双链DNA病毒，基因组172kb，比新冠大（新冠病毒核酸是RNA，基因组28kb）。
EB病毒首先在被感染者口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞。急性期患者的口腔黏膜上皮细胞里有大量复制增殖的病毒，病毒可由唾液排出，时间达6个月之久，可以通过接吻进行传播，这也是很多人将此称为“接吻病”的原因。
为了逃避免疫监测，它几乎不表达任何病毒蛋白，并可长期不动声色地潜伏在人体淋巴组织中。
换句话说病毒与免疫系统之间达成了平衡。
当机体免疫功能低下时，平衡被打破，EB病毒活化并大量复制增殖，后果可能会导致致癌基因被激活或使抑癌基因突变失效。
从而导致恶性肿瘤的发生，如伯基特淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌(广东，香港高发)。
EB病毒感染非常普遍，几乎90%以上的成人体内病毒抗体呈阳性（说明曾被感染）。
我们之所以没事，是得益于健全的免疫力（特别是杀伤性T细胞），这是我们强大的守护神，顺便在这里为我们银丰储存年轻免疫细胞业务打call。
其实我最想和大家聊的是这个病毒的发现过程，非常有意思。
时钟倒拨回1946年，正值二战的时候，Denis Burkitt医生（下图左）在英国皇家陆军医疗队服役并派驻非洲，先后到过肯尼亚和索马里。
战争结束后他致力于提高发展中国家的医疗水平，搬到了乌干达首都坎帕拉行医。在此期间，经常有儿童前来就医，症状是下巴一侧肿胀（下图中），增大速度很快。
经证实，这是一种淋巴细胞分裂失控的恶性肿瘤，文章报道发表于1958年。这种肿瘤后来就以医生名字命名为Burkitt淋巴瘤（Burkitt's lymphoma）。
同时Burkkitt医生观察到该病的流行病学和疟疾很像，有明显的地域特征，总是频发于降雨量多、一年四季高温的热带。
于是他推测是由一种昆虫传播的病毒引起的，但是苦于没有证据。
1961年3月，Burkkit医生回英国并在伦敦的梅德赛斯医院做了题为“一种热带非洲儿童最常见的肿瘤”的报告。
当时听众席里坐了一位年轻的科研人员叫Anthony Epstein。无巧不成书，那时Epstein正在研究一种能引起鸡肿瘤的肉瘤病毒，科学素养的敏感提示他，类似的情况也同样可能发生在人上。
会后两人喝咖啡交谈间做了一个历史性重大决定：由Burkkit医生负责从非洲往回运组织样本，Epstein在伦敦实验室负责研究寻找第一个能引起人类肿瘤的病毒。
接下来连续好几年，Epstein都是挣扎在苦苦寻觅但未果的循环中（相信做科研的人都有这种痛苦体会），直到有一天一个阴差阳错的航班延误，让他的探索有了巨大突破。
一架载有Burkkit肿瘤样本（不是Bukkit医生本人哈哈）的飞机本来是从乌干达首都坎帕拉飞往伦敦给Epstein的。
按计划应该是经过一夜飞行，早上到达伦敦，结果由于大雾转飞曼彻斯特，几经周折才到伦敦。
样本拿到实验室已经是晚上快下班了，以往都是一块组织悬浮于运输液中，但这次样本瓶子看起来液体浑浊，怀疑细菌污染，这个时候换了别人会把样本往垃圾桶一丢，下班回家看曼联比赛了。
相反，Epstein取出一滴液体滴在载玻片上，拿到显微镜下观察，这一看不得了，不但没有细菌，相反看到一团团的细胞，原来由于长途飞行，肿瘤细胞从样本组织上摇下来了。
很快Epstein和他年轻的PhD学生Yvonne Barr建立了肿瘤细胞的悬浮培养方法。
接下来不得不提另一位有华人血统的科学家Bert Achong。
他当时是Epstein实验室的病理学家，据说他主讲的病理课非常受欢迎。他的绝活是制备肿瘤细胞薄层样品和操作当时非常稀有的电子显微镜。
在几万倍的放大倍数下，Epstein，Barr和Achong第一次看到了肿瘤细胞里的二十面体对称的疱疹病毒。至此发现第一个引起人类肿瘤的病毒尘埃落定，实验结果发表于1964年的《柳叶刀》杂志。
病毒以两个发现者的姓命名为Epstein-Barr virus，简称EBV。
这个重大科学发现带给我们几点启示：
有人这样评价病毒发现过程：“It is a sequence of linked chances which followed from one to the next in an extraordinary chain,with each coming at exactly the right moment for its significance to be recognized.”
大意是一系列机缘巧合，环环相扣，适时纷呈，直至重大发现。
其实用160年前法国著名微生物学家Louis Pasteur的话总结更为洽当“In the field of observation chance favours only the prepared mind”运气只垂青于有准备的人。
放在今天很难想象会有科研基金资助一个没有任何前期数据、只凭直觉的年轻科学家，幸亏50多年前情况不是这样。
另外，连续几年没有结果，科研职业道路发展不顺，但是Epstein坚持了。我们银丰对年轻人也是大力支持，经常听领导说“只要你有想法……”
言归正传，故事和干细胞有什么关系，镜头拉回到银丰生物集团：
01.今年，银丰生物科技利用鼻腔基底层上皮干细胞建立了首个人工呼吸道上皮体外EB病毒感染模型。
02.前面说过，EB病毒很聪明，会伪装，可以潜伏感染B细胞。
病毒DNA以环形结构附着在宿主染色体DNA外面，病毒随B细胞增殖而复制，B细胞分裂一变二，EB病毒DNA也一分二到两个子B细胞里去。
正是利用这个原理，现在开发出了新型载体(episomal vector)。
通常传统获得iPS细胞（诱导诱导多能干细胞）是借助逆转录病毒载体，将外源基因插入到体细胞基因组而将其诱导成为iPS细胞，但是这种方法由于载体的随机插入有诱发癌变的风险。
Episomal vector是一类游离于染色体之外并且能够稳定寄生于细胞核内的遗传物质。
其主要优点是外源基因可以在细胞内长期表达，但不需要整合到宿主细胞基因组。
通俗地讲，该技术可以用于公司将来生产更安全的iPS细胞。
03.移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）是实体器官移植或异基因造血干细胞移植后出现的一种罕见且可能致命的并发症，进展迅速，病死率高。
其发病原因是移植后的患者通常使用免疫抑制剂来预防移植物抗宿主病（GVHD），机体免疫功能减弱或发生缺陷，使来自供者的被EBV感染的B细胞克隆性增殖失去控制，最终导致PTLD的发生。
这个时候怎么办？过继性EB病毒特异性杀伤T细胞（EBV-CTL）免疫治疗代表了新的方法。
通俗地讲，就是体外制造一种T细胞回输给患者，专门去杀他们体内被EB病毒感染后恶性增殖的B细胞。
可以放心地告诉大家，我们银丰已经有相应产品布局。
我这次的故事讲完了，最后用生德伟董事长在银丰生物集团迎新会上的一句话和大家共勉：春暖花开，面向大海，相信就能看见。
关注银丰生物，关注生命健康
