近日，山一大一附院（省千佛山医院）胸外科（山东省胸部肿瘤数字诊疗重点实验室，智能外科山东省工程研究中心 ）团队在国际权威期刊Advanced Science（中科院一区Top期刊，5年影响因子15.6）在线发表题为“ZBTB21 Is a Dual Suppressor of Pyroptosis and MHC-I Antigen Presentation That Promotes Tumor Immune Evasion”的研究成果。胸外科学术带头人田辉教授、孙东峰副教授、李永猛主治医师为文章共同通讯作者，赵磊博士后为论文第一作者。 该研究首次揭示转录因子ZBTB21能够同时抑制肿瘤细胞焦亡和抗原呈递两大肿瘤免疫关键通路，相当于同时关闭了抗肿瘤免疫系统的“警报器”和“识别器”，使肿瘤成功逃逸。研究团队通过计算机模拟筛选，发现已获美国FDA批准的药物“多巴酚丁胺”能够有效抑制ZBTB21的功能，且与现有PD-1抑制剂联合使用，可产生强大的协同抗肿瘤效果。这一发现为克服当前免疫检查点抑制剂耐药难题提供了全新的联合治疗策略。
免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）的出现革新了癌症治疗，但相当一部分患者无法从中受益或会产生耐药。这背后通常存在两大障碍：一是肿瘤微环境呈“免疫荒漠”状态，缺乏能够攻击肿瘤的T细胞；二是即使T细胞成功浸润，肿瘤细胞也可以通过下调MHC-I分子等手段，让自己在T细胞面前“隐身”，从而逃避杀伤。近年来，研究发现诱导肿瘤细胞发生焦亡能有效招募免疫细胞，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。然而，如果肿瘤细胞同时存在MHC-I抗原呈递缺陷，被招募来的T细胞依然会“无从下手”，无法有效清除肿瘤。
本研究的关键突破在于，找到了一个能够同时调控这两个关键环节的“控制器”——转录因子ZBTB21。研究发现，ZBTB21通过表观遗传机制（调控H3K27ac组蛋白修饰）“锁闭”了焦亡关键执行蛋白GSDMD的基因区域，使其无法被激活信号（如STAT1）有效开启，从而抑制了焦亡的发生，维持了肿瘤的“冷”状态。同时，ZBTB21通过类似机制抑制了另一个关键转录因子IRF1的表达和功能，而IRF1是启动MHC-I分子表达的核心开关。ZBTB21的活跃导致肿瘤细胞表面MHC-I水平低下，实现了“免疫隐身”。
我们可以把有效的抗肿瘤免疫想象成一个‘里应外合’的过程。 首先需要焦亡来‘点火’（里应），产生炎症信号招募T细胞大军；然后需要MHC-I来‘认路’（外合），指导T细胞精准杀伤。ZBTB21就像是同时掐断了‘点火器’和‘路线图’，让免疫系统陷入瘫痪。该研究正是发现了这个关键的破坏者。
本研究首次揭示了ZBTB21是协调肿瘤免疫逃逸双重机制的核心节点，将其定位为一个极具潜力的新型免疫治疗靶点。未来，针对ZBTB21的高选择性抑制剂有望为那些对现有免疫疗法无应答的患者，特别是ZBTB21高表达、MHC-I低表达及T细胞浸润少的“免疫豁免型”或“免疫荒漠型”肿瘤患者，带来新的希望。
山东省胸部肿瘤数字诊疗重点实验室
田辉，医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师，胸外科学术带头人。现任山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）党委副书记、院长，兼任山东省胸部肿瘤数字诊疗重点实验室主任。长期致力于终末期肺疾病的移植治疗、胸部疾病的微创诊疗、加速康复外科理念的临床推广与优化，并聚焦胸部恶性肿瘤侵袭转移机制的探索及临床转化研究。
在田辉教授的引领下，实验室汇聚了一支多学科交叉的高水平科研团队，围绕胸部恶性肿瘤，系统构建了“理论探索—技术研发—临床应用”全链条研究体系。团队深入探索肿瘤发生发展的分子机制，成功鉴定了多个与肿瘤侵袭转移、免疫治疗抵抗等密切相关的关键分子，为肿瘤精准治疗提供了新型生物标志物与潜在干预靶点。同时，团队积极推动化疗、免疫治疗及靶向药物的筛选与研发工作，致力于个体化治疗策略的优化与临床转化应用。
