近日，第67届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多举行。在大会上，齐鲁制药自主研发的GPRC5D/CD3双抗QLS32015和GPRC5D/BCMA/CD3三抗QLS4131治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的I期临床研究数据以壁报形式亮相，展现了良好的安全性和积极的初步疗效。
多发性骨髓瘤（MM）是血液系统常见恶性肿瘤，多发于老年，约占血液系统恶性肿瘤的13%，占所有恶性肿瘤的1%。中国MM新发病例约为2.1万例，发病率仍呈逐年增高状态，且发病年龄呈年轻化趋势。B细胞成熟抗原（BCMA）是目前MM免疫治疗中研究最为广泛的靶点，目前靶向BCMA的药物类型以双抗、抗体偶联药物和CAR-T细胞疗法为主，已有三款双抗在美上市。G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）是MM治疗的新兴靶点，目前有一款GPRC5D/CD3双抗在美国和欧洲上市。联合靶向BCMA和GPRC5D有可能克服单一疗法因抗原逃逸导致的耐药机制，发挥互补效应。
齐鲁制药近年来积极布局血液疾病领域，多款自主研发的创新药物进入临床研发阶段。在多发性骨髓瘤领域，公司相继布局靶向GPRC5D的双抗和同时靶向GPRC5D/BCMA的三抗，两款药物研发进度均在国内处于前列。
QLS32015：疗效突出，安全耐受性良好
GPRC5D/CD3双特异性抗体QLS32015通过创新性的分子设计，在CD3端亲和力更弱，避免过度激活T细胞引起的细胞因子风暴；在GPRC5D端亲和力更强，能够有效识别GPRC5D表达的肿瘤细胞，降低细胞因子释放风险，发挥高效低毒的抗肿瘤作用。
注射用QLS32015治疗RRMM患者的I期临床研究是一项首次人体研究，分为Ia期（单药剂量递增研究）和Ib期（单药疗效拓展研究）两个阶段。主要研究者为中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授和安刚教授。2024年ASH年会期间齐鲁制药首次公布了I期研究剂量递增阶段早期临床数据，QLS32015在低剂量组即观察到积极疗效信号[1]。此次年会发布最新临床数据，QLS32015单药治疗RRMM表现出良好的安全性特征，半衰期预估为19.2天，长半衰期能够支持更长给药间隔。随着剂量递增疗效突出，特别是在RP2D剂量（54 μg/kg Q2W）显示出积极的有效性和深度缓解率。
截止至2025年9月22日，共入组66例患者接受QLS32015单药治疗（2μg/kg - 100μg/kg），中位年龄 61岁（43-78岁）。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是血液学毒性（87.9%）和细胞因子释放综合征（CRS，86.4%）。CRS多为1级（81.8%），无3-4级。CRS多为1级（81.8%），多发生于第1周期，中位发生时间为47.3小时，中位持续时间为1.89天。无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生。皮肤/粘膜和指甲相关事件多为1-2级。
共计32例RRMM患者接受RP2D（54 μg/kg Q2W）治疗，中位随访7.16月，总缓解率（ORR）达到90.0%，其中非常好的部分缓解及以上（≥VGPR）率为76.7%，完全缓解及以上（≥CR）率为50％，CR患者微小残留病灶（MRD）阴性率为36.7%。中位治疗反应时间（TTR）是1.41个月，中位治疗最佳反应的时间是3.43个月。中位缓解持续时间（DoR）和无进展生存（PFS）均未达到，12个月DoR率和PFS率分别为 91.7%和88.7%。值得关注的是，9例既往接受靶向BCMA治疗失败的患者中，ORR达到100%；12例伴有髓外病变的患者中ORR为83.3％。
QLS32015在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的治疗数据
基于I期临床研究中显示积极的疗效和安全性，齐鲁制药已经开展一项关键注册性的多中心、随机、对照的III 期临床研究，旨在评估 QLS32015单药在既往接受过≥3线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂和一种抗CD38单抗）的复发或难治性MM患者中的疗效。
QLS4131：安全性良好，初显治疗潜力
GPRC5D/BCMA/CD3三特异性抗体QLS4131可以特异性结合T细胞表面CD3与肿瘤细胞表面的BCMA和GPRC5D，从而将T细胞招募到肿瘤部位，促进效应T细胞存活与增殖，并通过释放颗粒酶和穿孔素等杀伤肿瘤细胞。相较于同类竞品，QLS4131的anti-CD3 domain距离anti-BCMA和anti-GPRC5D domain均较近，能够使T细胞与肿瘤细胞足够靠近，对任何一种肿瘤抗原表达或者共表达的肿瘤细胞均能产生强效的杀伤作用。另外，QLS4131的anti-BCMA domain对anti-CD3产生立体遮挡效应，潜在避免了非特异的T细胞激活，杀伤以及细胞因子释放。
注射用QLS4131治疗RRMM患者的I期临床研究是首次人体研究，包括Ia期单药剂量递增和Ib期单药疗效拓展阶段。主要研究者为中国医学科学院血液病医院的安刚教授。目前研究正在进行中，齐鲁制药在本次大会首次公布Ia期剂量递增阶段的早期临床数据，在低剂量组显示良好的安全性和积极疗效。
截至2025年9月23日，本研究共入组26例RRMM患者接受QLS4131单药治疗（0.06μg/kg - 100μg/kg），中位年龄60.5岁，主要为IgG亚型， 73.1%的患者R-ISS分期为Ⅱ/Ⅲ期。至数据截止时间，未发生DLT，MTD未达到。最常见的TRAE是血细胞减少症和CRS。CRS的发生率为80.8%，大多为1级，未发生ICANS。未发生因TRAE导致的治疗中断、剂量下调或死亡。在较高剂量水平观察到轻微的皮肤/黏膜和指甲相关事件。
QLS4131自低剂量水平（1 μg/kg）即观察到积极疗效信号。在已入组26例RRMM患者中ORR为61.5%，≥VGPR率为38.5%，其中1例患者达到CR和5例患者达到严格意义的完全缓解（sCR）。值得关注的是，2例既往靶向BCMA CAR-T/CAR-NK治疗失败的患者接受10 μg/kg QW治疗后，分别获得sCR和部分缓解（PR），目前仍在继续治疗中。
初步临床研究结果显示，QLS4131单药治疗RRMM安全性和耐受性良好，并呈现出令人鼓舞的初步疗效。
目前，齐鲁制药正在多发性骨髓瘤领域加深布局，一方面快速推进GPRC5D/CD3双抗研发进度，成为国内首个进入注册性III期研究的同靶点双抗；另一方面持续推进GPRC5D/BCMA/CD3三抗的研发，有望实现产品迭代，为双抗治疗后复发、耐药的患者开辟新的治疗途径。
参考文献
[1] Lu-Gui Qiu, et al. Volume 144, Supplement 1, 2024, Page 1990.
